原发性肝癌诊疗规范（2019年版）

      附录 6 经导管动脉化疗栓塞治疗进展 

      1. 肝动脉置管持续化疗灌注（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）：有 研 究 结 果 表 明， 对于多次 TACE 治疗产生抵抗、肝癌伴门静脉癌栓、外科术后存在高危复发、肝外转移的肝癌患者，采用 HAIC 治疗的疗效优于单纯索拉非尼治疗 ；对肝癌伴门静脉癌栓患者采用 HAIC 联合索拉非尼治疗的疗效明显优于单纯索拉非尼治疗。因此，对于部分肝癌患者在TACE等治疗后效果不好的情况下，可以酌情使用 HAIC 治疗 [240-243]（证据等级 2）。2. TACE 预后的术前预测模型 ：（1）“Six-and-twelve” 模型 ：即肿瘤大小 + 数量之和≤ 6、＞ 6 且≤ 12、> 12。该模型对接受 TACE 治疗的肝癌患者进行个体化预后评估和危险分层，患者的风险分层不同，其中位生存时间差异显著。因此，使用“Six-and-twelve”模型，能为肝癌患者 TACE 术前提供术后预期生存的参考值，辅助患者选择不同的治疗方式 [244]。（2）TACE 的预后列线图模型 ：包含门静脉侵犯、肿瘤数目、肿瘤包膜、血清 AFP、天冬氨酸转氨酶、ICG 15 分钟滞留率等因素。该模型经 868 例肝癌患者验证，其预测生存相关的 C- 指数达 0.755。因此，使用上述两种模型能为肝癌患者 TACE 术前提供术后预期生存的参考值，辅助患者选择不同的治疗方式 [245]。 

      3. TACTICS II 期临床研究结果表明，TACE 联合索拉非尼组与单纯 TACE 组相比，联合组的无进展生存时间 （progression-free survival，PFS）有明显改善（13.5 个月与 25.2 个月 ；P = 0.006）[246]（证据等级 2）。 

      附录 7 肝癌外放疗正常组织具体耐受剂量参考 

      立体定向放疗 ：（1）肝功能 Child-Pugh A 级，放疗分次数 3 ～ 5 次，正常肝体积 [ 肝脏体积 - 大体肿瘤体积 （liver-Gross tumor volume，Liver-GTV）] ＞ 700 ml 或＞ 800 ml，Liver-GTV 平均剂量分别＜ 15 Gy 或＜ 18 Gy ；放疗分次数 6 次，Liver-GTV 体积＞ 800 ml，平均剂量＜ 20 Gy；每次肿瘤分割剂量 4 ～ 8 Gy，Liver-GTV 平均剂量＜ 23 Gy 为安全剂量 [247-248]（证据等级 2）。（2）亚洲肝癌患者常伴有肝硬化和脾功能亢进，导致胃肠道瘀血和凝血功能差，胃肠道的放射耐受剂量低于 RTOG 推荐的剂量 [249] ；目前文献及专家共识认为，放疗分次数 3 ～ 5 次，胃和小肠最大剂量均应﹤ 22.2 ～ 35.0 Gy，最佳﹤ 30 Gy。(3) 放疗分次数 3 ～ 5 次，双肾平均剂量最佳＜ 10 Gy，脊髓最大剂量﹤ 21.9 ～ 30.0 Gy，最佳﹤ 18 ～ 23 Gy[250]。 

      常 规 分 割 剂 量 放 疗 ：(1) 肝 功 能 Child-Pugh A 级，Liver-GTV 平均剂量＜ 28 ～ 30 Gy ；肝功能 Child-Pugh B 级，肝脏对射线的耐受量明显下降，最佳＜ 6 Gy, 避免肝功能 Child-Pugh C 级患者行肝区放疗 [173，248]。(2) 胃和小肠最大剂量均应﹤ 54 Gy，胃 V45 ＜ 45%，小肠 V50 ≤ 5%。（3）双肾平均剂量≤ 15 Gy，如一侧肾脏平均剂量＞ 19 Gy，则另一侧肾脏尽量避开 ；脊髓最大剂量﹤ 45 Gy[247]。 

      附录 8 正在进行与免疫检查点抑制剂有关的研究 （1）已经完成的研究 :I、II 期研究 Checkmate 040 表明，纳武利尤单克隆抗体用于既往使用索拉非尼的肝癌患者，中位生存期（median overall survival，mOS）达到 15.6 个 月，其中亚洲患者的 mOS 为 14.9 个月 ；无论 PD-L1 表达阳性或阴性，均可获得临床缓解 [191]（证据等级 2）。因此，美国 FDA 有条件批准了纳武利尤单克隆抗体二线治疗肝癌。推荐剂量为一次 3 mg/kg 或 240 mg、每 2 周 1 次 ；或者 1 次 480 mg、每 4 周 1 次。但是，Ⅲ期研究 Checkmate 459，即比较纳武利尤单克隆抗体对比索拉非尼一线治疗肝癌，2019 年 6 月公布的结果 OS 和 PFS 有延长趋势，但并没有达到预设的终点。 

      II 期研究 Keynote224 表明，帕博利珠单克隆抗体用于既往索拉非尼治疗后进展或无法耐受索拉非尼治疗、肝功能 Child-Pugh A 级肝癌患者，客观缓解率 17%、疾病稳定率 44%、中位无进展生存时间（median progression-free survival, mPFS）为 4.9 个月、mOS 为 12.9 个月 [192]（证据等级 2）。因此，美国 FDA 有条件批准了帕博利珠单克隆抗体二线治疗肝癌。用法为 1 次 200 mg、每 3 周 1 次。但是， 2019 年 2 月 III 期研究 Keynote240 结果揭晓，帕博利珠单克隆抗体联合最佳支持治疗与安慰剂联合最佳支持治疗二线治疗肝癌相比，OS和 PFS均有所延长，但未达到预设的终点。目前，针对接受过系统治疗、采用帕博利珠单克隆抗体二线治疗亚太区肝癌患者的临床研究 Keynote394 正在进行之中。 

      III 期研究 IMbrave150 表明，阿替利珠单克隆抗体和贝伐珠单克隆抗体联合治疗较单用索拉非尼治疗可使 OS 风险降低 42%[ 风险比 (HR) = 0.58 ；95%CI ：0.42 ～ 0.79 ；P = 0.0006]，使 PFS 风险降低 41%（HR = 0.59 ；95%CI ：0.47 ～ 0.76 ；P < 0.0001)。联合治疗组的客观缓解率达到 27%，其中完全缓解率 6%，部分缓解率 22%。此外，联合 疗法还能延缓患者生活质量发生恶化的时间（至恶化发生的 中位时间 ：11.2 个月与 3.6 个月 ；HR = 0.63 ；95％ CI ：0.46 ～ 0.85）（证据等级 2）[251]。 

      卡瑞利珠单克隆抗体联合阿帕替尼治疗晚期肝癌的 I 期研究表明 ：阿帕替尼的最大耐受剂量为 250 mg，客观缓解率和疾病控制率分别为 50.0%和 93.8%，中位缓解时间为 3.4 个月 ；治疗相关不良反应可控，患者耐受性良好，未观察到 HBV 再活化（证据等级 3）[252]。 

      （2）正在进行的 III 期临床研究（截至 2019 年 10 月 6 日）， 见表 6。 

      免疫检查点抑制剂单药及联合治疗的研究在肝癌领域尤为活跃。这些研究的最终成败与否会对临床实践产生很大的影响。本规范的后期版本也会根据相应的研究结果及循证医学级别作出相应的修改。 

  附录 9《原发性肝癌诊疗规范（2019 年版）》编写专家 委员会

参考文献（略）：

参考文献列表请见 ：http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202001/ 6d24f85ff720482188c9dc22f20d16fa.shtml