随着多个直接抗病毒药物（DAA）在华获批，我国丙型肝炎治疗现已进入DAA时代。相比于欧美国家，DAA在我国上市较晚，临床应用经验有限。为此，本刊特别邀请参与国内多项DAA临床试验的上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科谢青教授对DAA进入中国临床后的实际问题进行解答，包括如何制定适合慢性丙型肝炎（CHC）患者的治疗方案，DAA方案预期达到的治疗高度，治疗过程中的患者管理事项，以期规范临床诊疗，尽早消除丙型肝炎，相关内容整理如下。
一、制定抗HCV治疗策略，需要考虑哪些因素？ 谢青教授在采访中指出：基因分型、疾病状态、疗效是制定丙型肝炎治疗策略时需重点考虑的因素。持续病毒学应答（SVR）通常用来评估疗效，达到SVR12意味着治疗结束后第12周HCV RNA不可测；获得SVR12往往可改善疾病进展（包括降低肝硬化、肝硬化失代偿和肝癌发生），改善临床结局和提高生活质量。 2017年9月20日，全口服DAA方案--奥比帕利联合达塞布韦钠（3D）方案在我国获批，可用于治疗成人基因1b型慢性丙型肝炎，包括无肝硬化或代偿期肝硬化患者*。HCV 1b型为我国主要基因型（56.8%）[1]，“3D方案无疑给更多的1b型无肝硬化和代偿期肝硬化CHC患者带来了一个非常好的治疗选择和治疗机会”。疗效上，3D方案在上市前已在国内开展Ⅲ期多中心临床试验（ONYX-I），SVR12率高达99.7%（初治患者为99.5%，干扰素联合利巴韦林经治患者为100%）[2]。国际多中心试验（TURQUOISE-Ⅲ）显示，无论患者以往是否接受过干扰素抗病毒治疗，在接受为期12周的3D方案治疗后，SVR12率为100%[3]。 3D方案包括两个药物：奥比帕利片（维建乐®）[每日一次（早上），每次两片]和达塞布韦钠片（易奇瑞®）[每日两次（早、晚），每次一片]，可同时作用于HCV生命周期的3个靶点；需与食物同服；合并中度肝功能损害（Child-Pugh B）和重度肝功能损害（Child-Pugh C）或有上述相关既往史的患者禁用。奥比帕利片和达塞布韦钠片除可用于基因1b型患者外，还可用于基因1a型或基因4型的无肝硬化或代偿期肝硬化患者*。 谢青教授参与了奥比帕利联合达塞布韦钠（3D）方案在国内开展的注册临床试验，她指出：“从我们现在的3D方案的临床使用看，DAA治疗获得病毒清除后，疾病得到了较好的控制，安全性和耐受性都非常好，适用人群广泛，初治与PR经治均适用，相信采用这一方案的患者临床结局应该会得到改善。” *具体适应证及用药请参照产品说明书。 二、DAA时代，丙型肝炎治疗有望达到哪些新高度？ 在无DAA的干扰素时代，由于我国患者IL-28B基因型以rs12979860 CC为主，而该基因型对干扰素抗病毒治疗应答较好，所以整体疗效较欧美国家患者高。但由于PR方案的不良反应多、患者耐受性差、适用人群局限等原因，即便是在早期DAA治疗时代，相当多的CHC患者仍然未能获得治疗，“而现在进入DAA治疗时代，我相信丙型肝炎的治疗策略一定会有改变，因为DAA确有几大优势，可弥补既往治疗不足，达到新的治疗高度。” 第一，疗效。DAA方案可获得更高SVR率，如我国现可获得的全口服奥比帕利联合达塞布韦钠（3D）方案，治疗1b型CHC患者，无需联合PR或利巴韦林，12周可获得99.7%的SVR率（图1），且应答率不受基线NS5A RAS的影响，这进一步保障了患者治疗的成功，是目前我国基因1b型患者的更佳选择。而既往国外临床试验结果显示，PR治疗48周，停药后24周SVR率仅为54%～56%[1]。
图1.ONYX-I & II 研究结果 第二，疗程。以基因1b型CHC为例，采用我国已获批的DAA方案，包括全口服DAA方案和单一DAA联合PR（或利巴韦林），疗程为12周或24周（表1），其中全口服奥比帕利联合达塞布韦钠（3D）方案治疗1b型CHC仅需12周，且无论是无肝硬化还是代偿期肝硬化患者，可获得近100%的SVR率。而既往PR治疗最短需要24周，最长需要72周[1]，DAA的出现无疑是使这些患者从长期治疗的困境中走了出来。此外，全口服DAA治疗在达到同样甚至更高疗效的情况下，疗程缩短便于患者管理、整体安全性较好、患者依从性高。
表1.中国已获批DAA方案治疗GT1b患者的疗程[4] 第三，耐受性。DAA方案的安全性好、不良反应小、耐受性高，如轻中度肾功能障碍患者，全口服DAA或DAA联合利巴韦林方案也都能使患者获益。而PR方案存在胃肠道反应、贫血、皮疹等不良反应问题，患者耐受性差。特别值得一提的是，对于合并重度肾损伤的患者，全口服奥比帕利联合达塞布韦钠（3D）方案不仅具有良好的安全性，且指南明确推荐无需调整用药剂量，这在我国目前已上市的三种DAA方案中具有明显的优势。 第四，适用人群。DAA方案的安全性非常好，无论是不能耐受PR方案，还是存在利巴韦林禁忌证的患者，现在都可以接受治疗，即选择全口服DAA方案或无利巴韦林方案。而既往由于PR方案禁忌较多，适用人群相对受限。另外，在DAA时代，丙型肝炎的难治性人群减少，如老年人、高病毒载量、肾功能不全患者都能从DAA治疗中获益，可见DAA方案的适用人群更为广泛。 “总体而言，DAA方案具有疗程短、疗效好、安全性好、耐受性强，适用人群更广泛的特点，非常容易被患者所接受。另外，随着全口服DAA药物的可及，治疗将更简便。其中，全口服3D方案是目前我国HCV 1b型患者的更佳选择。” 三、DAA治疗中，患者管理有哪些注意事项？ 第一，失代偿期肝硬化患者，禁用蛋白酶抑制剂类DAA。DAA治疗具有短疗程、高疗效、治疗简单、患者依从性好、安全性好的特点，因此会非常受临床欢迎，但需要提醒大家注意的是，疾病进展至肝硬化失代偿期者不适合选用NS3/4A蛋白酶抑制剂。 蛋白酶抑制剂可引起高胆红素血症，但临床试验数据显示，全口服奥比帕利联合达塞布韦钠（3D）方案治疗时较少引起高胆红素血症，且治疗引起的高胆红素血症多为一过性、可逆，以间接胆红素升高为主，与ALT升高无关联，与药物性肝损伤无关，高胆红素血症在接受联合利巴韦林方案治疗的患者中更为多见。 第二，HBV-HCV共感染者，需警惕HBV再激活。我国的HBsAg携带率为7.18%[5]，而HBV和HCV有共用传播途径（如经血传播），所以HBV-HCV共感染问题不容忽视。对于这部分患者，在抗HCV治疗中，需要警惕HBV再激活：①治疗前筛查HBV；②如果HBsAg阳性，治疗中应监测HBV标志物和HBV DNA；③如果发生HBV DNA升高或阳转，甚至出现了肝功能的异常，应考虑抗HBV治疗。 第三，DAA均可能发生DDI，应予以关注和管理。对于年龄偏大，可能合并基础疾病的患者，在给予处方DAA之前有几点需要注意：①需仔细询问病史（特别是50岁以上的老年人），有没有基础疾病（心血管、代谢性疾病等），在使用哪些药物；②需考虑DAA与伴随药物之间的药物间相互作用（DDI）；③所有DAA都可能发生DDI，不存在“少量的”DDI，一旦出现DDI所致的临床表现或实验室检查异常，应及时调整治疗方案。 [1]《丙型肝炎防治指南(2015年版) 》 [2] APASL2017, opral presentation [3]Feld JJ, et al. J Hepatol 2016;64:301-7. [4] CFDA数据查询. From: http://qy1.sfda.gov.cn/datasearch/face3/dir.html. [5]《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》 （来源：《国际肝病》编辑部） |
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