庄辉院士：《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》修订要点商榷 ... ... ...

      2022版指南的推荐意见10提出：对于血清HBV DNA阳性，ALT持续异常(>ULN)，且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗(B1)。

      国外一位审稿人的意见是：ALT的正常值上限在近10年来持续下调，但本指南中没有明确提出正常值上限的具体数值，需要明确ALT ULN 值。

      目前，国外的大多数指南将ALT的正常值上限定为男性30U/L，女性29U/L^{[7, 8]}。2015年的APASL指南^[9]将ALT的高正常值定义为0.5-1倍的正常值上限。高正常值ALT(0.5-1 x ULN)慢性乙肝患者有以下几个特点^[10]：

      1）肝组织学显著病变比例高；

      2）肝硬化和肝细胞癌发生率高；

      3）并发症和肝炎再活动发生率高；

      4）肝病死亡和肝移植风险高；

      5）年龄较大，HBV DNA水平高、基本核心启动子A1762T/G1764A突变率高，这些均是发生肝细胞癌风险高的因素。

      我们可否建议：在不改变目前各医院规定的ALT ULN情况下，以高正常(ALT 0.5-1xULN)作为ALT治疗阈值?

      2022版指南的推荐意见12提出：临床确诊为代偿期和失代偿期乙肝肝硬化患者，无论其ALT和HBV DNA水平及HBeAg阳性与否，均建议抗病毒治疗。

      这些肝硬化患者均要求HBsAg阳性，但国外一位审稿人的意见是：如果肝硬化患者HBsAg 消失，是否应推荐进行抗病毒治疗呢？

      HBsAg(-)的乙肝肝硬化患者来源主要有3个^[11]：

      一是经NAs和/或Peg-IFN治疗获得功能性(临床)治愈的乙肝肝硬化患者；

      二是隐匿性HBV感染引起的乙肝肝硬化患者；

      三是HBV Pre-S/S突变株感染导致的乙肝相关肝硬化患者。

      有研究^[12]显示，HBsAg消失时有肝硬化患者发生HCC风险高于无肝硬化患者，且累计HCC、死亡、肝移植的发生率均高于无肝硬化患者。因此，对于HBsAg(-)的乙肝肝硬化患者，仍应进行抗病毒治疗。

      2022版指南的推荐意见17指出：在一些符合条件的患者中，如：NAs治疗后HBV DNA定量<检测下限、HBeAg阴转，且HBsAg<1 500 IU/ml时，结合患者意愿可考虑加用Peg-IFN-α治疗，以追求临床治愈。

      高志良教授牵头的《珠峰项目》中期研究结论是：基线HBsAg≤500 IU/mLCHB患者，经Peg-IFN-α治疗至48周，其HBsAg清除率高。

      有研究(非头对头研究) 报告，NAs或Peg-IFN-α单药治疗，或2类药物联合治疗，对初治CHB患者的功能性(临床) 治愈率相似^[13](图4)。因此，近日在卫计委牵头的全国功能性(临床)治愈门诊项目中，将优势人群的基线HBsAg定为≤500 IU/ml。

图3.现有药物对CHB患者治疗的功能性 (临床) 治愈率

      2022版指南的推荐意见27提出：对于HBV DNA阳性，ALT

      国外一位审稿人的意见是：大部分儿童处于免疫耐受期，虽然征求了家人的知情同意，这部分儿童是否有抗病毒治疗的必要呢？

最近，湖南省妇儿医院^[14]用Peg-IFNα+ETV或ETV单药治疗306例儿童CHB，结果显示：1-3岁、4-6岁、7-17岁儿童的HBsAg消失率分别为62.6%(87/139)，41.7%(33/79)，17.0%(15/88)，年龄越小，治疗效果越好。

      但是这篇文章发表时，在同期发表的编者述评中指出：这些人群多数为免疫活动期患者，免疫耐受期患儿是否需要治疗，效果是否也这么好，尚需进一步探讨。作者在回复编者述评的意见时也指出，虽然有荟萃分析报告，对免疫耐受期患者治疗安全有效，但这些资料不足以修改现行指南关于早期启动治疗的建议。

      2022年版指南扩大了对CHB的治疗，向全治策略迈进了一大步，受到国际肝病学界的广泛关注，如果2024年我们对上述问题进行修订，将使更多的CHB患者获得治疗，更接近全治策略 (图4)。

 图4. 2024年修订后的慢性乙肝指南将更接近全治策略