陈新月教授：从乙肝指南更新看HBsAg低水平初治患者的治疗

      编者按：2023年5月13日，聚焦慢乙肝临床治愈的“第五届慢乙肝临床治愈论坛”在厦门隆重召开。

      来自首都医科大学附属北京佑安医院的陈新月教授以“从乙肝指南更新看HBsAg低水平初治患者的治疗”为专题，深入解析了HBsAg低水平初治患者的治疗策略。

临床治愈是目前

乙肝治疗的理想终点

      从2015年到2022年，我国《慢性乙型肝炎防治指南》不断更新，但追求乙肝患者临床治愈的治疗目标不变。最新版指南提到对于部分适合条件的患者，应追求临床治愈（又称功能性治愈）。

      2022年美国国立卫生研究院更新了Trans-NIH治愈乙肝研究战略计划，再次明确乙肝治愈的定义，并更新了以消除HBV为愿景，以发展CHB治愈策略、提高疫苗普及、扩大筛查和随访监测为使命。

      台湾长庚医院Wen Juei Jeng教授和前AASLD主席Anna Lok教授联合发表的最新综述提出乙肝治愈策略，并强调临床治愈仍是我们目前乙肝治疗的理想目标。

指南更新HBsAg低水平

更应积极治疗

      现有临床研究表明，基线HBsAg水平可以很好地预测临床治愈疗效。对于核苷经治慢乙肝患者，珠峰项目4年阶段性数据表明基线HBsAg水平越低，48周HBsAg清除率越高。对于IHCs人群，佑安医院2021年荟萃分析的研究数据显示基线HBsAg水平越低，患者48周获得HBsAg清除的机会越高。

      2022年指南中也有提及HBsAg低水平患者的治疗，新增推荐对于核苷经治优势人群可加用PEG IFNα治疗，以追求临床治愈。以及患者治疗24周后HBsAg < 200 IU/mL或下降> 1 log10 IU/mL更易获得临床治愈。

      2022年指南对自然史分期进行了优化，将既往IHCs分为两部分。“非活动期”重新定义为HBsAg < 1000 IU/mL，HBV DNA阴性，ALT < 正常值上限，HBeAg阴性，无或仅有轻度炎症，可有不同程度的纤维化。原来这一分期人群中HBV DNA阳性，且< 2000 IU/mL的患者被调整到“不确定期”。所谓“不确定期”并不是一个独立的期，而是难以被明确分期。相较于真正的慢性HBeAg阳性感染者（也称免疫耐受期）或HBeAg阴性的HBV感染者（也称非活动期），这部分患者疾病进展风险相对较高，可能需要抗病毒治疗。

      “星光计划”所纳入的既往IHCs人群参考最新指南是指HBsAg低水平患者，包括HBsAg ≤ 1000 IU/mL，HBV DNA < 2000 IU/mL的不确定期人群，以及HBsAg ≤ 1000 IU/mL、HBV DNA阴性的IHCs人群。这两部分人群的HBsAg水平较低，均是临床治愈的优势人群，更应积极进行抗病毒治疗。

既往IHCs人群治疗的必要性

      既往IHCs发生肝脏疾病进展和肝炎复发的风险较高，已有多项研究显示获得HBeAg血清学转换而变为IHCs的群体中，有14 - 24%的IHCs可能进展为HBeAg阴性慢乙肝，近20%逆转为HBeAg阳性慢乙肝。台湾地区的一项队列研究纳入1965例HBeAb阳性的IHCs，平均随访10.8年，有16%的患者发生肝炎复发。意大利的一项研究对79例IHCs进行随访，其中29%的IHCs进展为HBV DNA > 2000 IU/mL的活动期状态。

      台湾地区的一项研究探讨了ALT升高与IHCs远期结局的关系，结果发现在中位随访13.4年间，31.2%的患者ALT升高至1 - 2 × ULN，15.6%的患者ALT升高至> 2 × ULN，ALT水平升高≥ 2 × ULN与肝癌发生和肝病相关死亡的风险增加相关。

      另一项台湾研究对1932例IHCs进行平均13.1年的随访，结果发现IHCs的肝癌发生和肝病相关死亡风险分别是健康人群的4.6倍和2.1倍。

      2008年发表的一篇综述阐明亚洲IHCs发生肝癌的风险是欧洲人群的10倍（0.2/100人·年 vs. 0.02/100人·年）。

      我国既往初诊为IHCs的患者大多存在明显肝脏病理学损伤，已有多项研究对初诊为IHCs的患者进行肝活检发现25% - 61.96%存在明显肝脏炎症或明显肝纤维化，甚至10%左右有肝硬化。庄辉院士2021年发表的一项研究对327例初诊为IHCs的患者进行肝活检，结果发现59%的患者为≥ G2/F2，具有明显肝脏病理学损伤。