指南与共识 | 中国药物性肝损伤诊治指南（2023版）

     药物性肝损伤（DILI）是重要的药物不良反应，严重者可导致急性肝衰竭甚至死亡。目前，DILI 的诊断仍是排他性的策略，因此，详细的病史采集、全面仔细地排除肝损伤的其他潜在病因，是建立正确诊断的关键。本指南根据最新研究进展提供的循证医学证据制定，旨在为临床医生在实践中如何及时识别疑似 DILI 患者，规范诊断和管理提供专业的指导。根据我国的实际情况，指南也专门重点阐述了慢性肝病基础上的 DILI、药物导致的肝炎病毒再激活、DILI 的常见病因（草药和膳食补充剂、抗结核药物、抗肿瘤药物），以及临床试验中 DILI 的信号和评估等内容。

前言与背景

     药物性肝损伤（drug - induced liver injury，DILI）是指由化学药品、生物制品、中成药等按处方药或非处方药管理的药品，以及中药材、天然药物、保健品、膳食补充剂等产品，或其代谢产物乃至其辅料、污染物、杂质等所导致的肝损伤。复杂的药物种类，不同的处方和用药习惯，对人群异质性、损伤机制、风险因素、临床表型等认识的局限，以及缺乏特异性诊断生物标志物和有效干预措施的现状，使 DILI 的及时识别、建立诊断、预后预测、临床管理和风险防控面临巨大的挑战。

     自 2015 年版“药物性肝损伤诊治指南”发布以来，DILI 领域的研究取得了较大进展，提出了一些新观点和新证据。此外，草药和膳食补充剂（HDS）导致的肝损伤在西方国家的快速增长，使其成为全球关注的问题。而且，随着新药研发的进展，特别是近年肿瘤领域靶向药物和免疫检查点抑制剂（ICIs）的成功上市，DILI 领域面临新的挑战，尤其是免疫介导的 ICIs 相关肝损伤。在此背景下，过去的 3 年中，欧洲国家、美国、亚太肝病学会和国际医学科学组织理事会（CIOMS）等国际组织纷纷发布或更新 DILI 诊疗指南。

     为此，我们组织专家根据最新研究进展提供的循证医学证据对 2015 年版“指南”进行更新，旨在为临床医生提供 DILI 识别、诊断和临床管理的专业指导。本指南同样适用于制药企业和药品监管部门从事新药研发、药品评价、药物警戒等专业的从业人员。本指南无法涵盖或解决临床实践中 DILI 诊疗的所有问题，也非强制性标准。因此，临床医生在实践中，应充分了解相关研究证据，做出合理诊疗决策。本指南将根据研究进展适时更新。

     本指南的制定遵循国内外权威学术组织制定指南的基本流程和程序，所有执笔的专家均签署了利益冲突声明。指南采用英国牛津大学循证医学中心证据分级和推荐标准（2011年版）进行证据评估（表 1、表 2），所有的证据采集、评估均由独立的第三方兰州大学健康数据科学研究院完成。

     普通人群中的发生率 ：DILI 在普通人群中的真实发生率常很难确认。由于研究方法、研究人群、诊断标准、处方习惯等不同，目前报道的各国基于普通人群的流行病学数据差异较大，真实发生率可能更高 [1] 。法国和冰岛基于人群的前瞻研究结果显示，普通人群中 DILI 的年发生率分别为 13.9/10 万和 19.1/10 万 [2 - 3] ，而美国、西班牙和瑞典的年发生率均低于 4.0/10 万 [4 - 6] 。在亚洲，韩国普通人群中的 DILI 年发生率约为 12/10 万[7] 。我国估算的年发生率至少为 23.80/10 万，高于其他国家，且呈逐年上升的趋势[1] 。

     住院患者中的发生率 ：住院患者中的 DILI 发生率约 1% ～ 6%，显著高于普通人群 [1] 。此外，DILI 是不明原因肝损伤的重要病因。因黄疸就诊的患者中，DILI 约占2% ～ 10% [8] ；因急性肝损伤住院的患者中急性 DILI 约占20% [9] 。值得关注的是，DILI 正成为全球急性肝衰竭（ALF）的主要病因，其占比正在逐渐增加[1] 。在美国，约 50% 的ALF 由对乙酰氨基酚（APAP）和其他药物导致[10] 。

     据报道可导致肝损伤的药物至少 1 000 种，LiverTox（www.livertox.org）和 Hepatox （www.hepatox.org）网站有详细信息[11 - 12] 。由于原发疾病的流行病学状况、处方和用药习惯、人群异质性等不同，各国或各地区导致肝损伤的药物存在差异。在欧美国家，非甾体类抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物（如阿莫西林 - 克拉维酸钾等）、HDS 等是最常见的致 DILI原因[13] 。在亚洲，传统中药（TCM）、抗结核药物、抗感染药物等是最主要病因[14] 。我国引起肝损伤的最常见药物包括TCM/HDS、抗结核药物、抗肿瘤药物和免疫调节剂等。

     基于发病机制的 DILI 分型 ：根据发病机制，DILI 分为固有型、特异质型和间接型 [15] 。三者的临床特点、典型药物等见表 3。尽管多数药物导致的肝损伤以某一特定机制为主，但某些药物可能会以不同的机制造成肝损伤。

     基于肝损伤生物化学异常模式的临床分型和 R 值 ： R值计算通常是基于首次可获得的异常肝脏生物化学检查结果，可大致反映肝损伤时的生物化学异常模式。根据 R 值，急性 DILI 可分为[16]：（1）肝细胞损伤型 ： R ≥ 5 ；（2）胆汁淤积型 ： R ≤ 2 ；（3）混合型 ：2 ＜ R ＜ 5。发病起始时的 R 值可随着肝损伤的演变而发生变化，病程中动态监测 R 值，有助于更全面地了解和判断肝损伤的演变过程。

推荐意见1：

     以疑似 DILI 事件的首次异常肝脏生物化学检查结果计算 R 值， R 值＝ [ 丙氨酸转氨酶（ALT）实测值 /ALT 的正常值上限（ULN）] / [ 碱性磷酸酶（ALP）实测值/ALP的ULN]。ALT缺失时，可用天冬氨酸转氨酶（AST）取代进行计算。（2，C）

     DILI 的临床表型复杂，几乎涵盖已知的所有急性、亚急性、慢性肝损伤类型。轻者仅表现为轻、中度肝酶升高，重者可进展为急性或亚急性肝衰竭（ALF/SALF）。肝细胞损伤型约占 42% ～ 59%，用药后出现 ALT 或 AST 显著升高，类似“急性肝炎”发作，是 DILI 最常见的临床表型 ；以 ALP 和 / 或 γ - 谷氨酰转移酶（GGT）升高为主要表现的胆汁淤积型也是较常见的临床表型，约占 20% ～ 32% ；7% ～ 13% 的急性 DILI 患者可转化为慢性，临床上呈现慢性 DILI 的表现[2 - 3，5，13，17] 。此外，某些药物可导致一些特殊的临床表型[18 - 19] 。

     已知的风险因素可归纳为药物相关和宿主相关两大类。尚无充分的证据表明，目前文献报道的药物和宿主相关风险因素可增加全因 DILI 的易感性。然而，对某些特定药物，一些风险因素可能会增加 DILI 易感性[1] 。

（一） 药物相关风险因素

     具有潜在肝毒性风险的药物特性 ：（1） 剂量和亲脂性 ：对固有型 DILI 而言，肝损伤的发生风险与剂量呈正相关。特异质型 DILI（idiosyncratic DILI，IDILI）传统上被认为与剂量无关。然而，一些研究结果提示，IDILI 的发生可能需达到一定的剂量阈值[20 - 21] 。高亲脂性药物可能会增加 IDILI 的发生风险[22] 。高亲脂性（油水分配系数 > 3）和 /或高日剂量（> 100 mg）的药物，即“两因素法则”（RO2），可能与 IDILI 风险增加有关[23] 。（2） 活性代谢产物（RM）：体内 RM 形成在 IDILI 发生中可能发挥重要作用。将 RM 纳入 RO2 的新评分模型，可更准确预测 IDILI 的风险和严重程度[23] 。（3）药物影响胆汁酸盐输出泵（BSEP）和线粒体功能：同时影响三磷酸腺苷（ATP）依赖性 BSEP 和线粒体功能的药物诱发 DILI 的风险更高[24] ，如环孢素 A、波生坦、曲格列酮和伊马替尼的肝毒性均与其抑制 BSEP 功能相关[25 - 26] 。

     药物相互作用 ：一些药物在联合使用时可增加肝毒性。联合用药时的药物相互作用可通过诱导、抑制或底物竞争调节活性代谢物的产生，特别是通过 CYP450 对某些药物的反应，从而影响个体发生 IDILI 的风险[27] 。联合使用 CYP450酶诱导剂卡马西平或苯妥英钠时，可增加丙戊酸的肝毒性风险。同样，利福平作为一种强效的 CYP450 酶诱导剂，与异烟肼联合使用时可增加抗结核治疗时肝毒性风险。

（二） 宿主相关风险因素

     非遗传因素 ：（1） 年龄 ：年龄并非是所有药物引起DILI 的一般风险因素，但可能与特定药物有关。例如，高龄可增加异烟肼、阿莫西林 - 克拉维酸钾、呋喃妥因等药物引起肝损伤的风险[28] 。（2） 性别 ：目前尚无充分的证据表明女性对所有药物引起 DILI 的风险更高。但女性对某些特定药物的易感性更高，如米诺环素和呋喃妥英诱导的自身免疫性肝炎（AIH） [29] 。（3） 酒精（乙醇）和妊娠 ：目前无证据表明长期饮酒是全因 DILI 的风险因素。但大量饮酒可增加特定药物（如 APAP、异烟肼、甲氨蝶呤和氟烷）的 DILI风险[30] 。由于很少用药， 孕妇发生 DILI 整体少见，四环素是目前已知的唯一可增加妊娠期 DILI 风险的药物[31] 。（4）伴随疾病 ：伴随疾病增加 DILI 风险的整体证据有限。现有证据并不支持糖尿病和肥胖会增加全因 DILI 的易感性[5] ，但可能会增加某些特定药物的 DILI 风险，如他莫昔芬和甲氨蝶呤相关的脂肪性肝病[32 - 33] 。

     遗传因素 ：DILI 的遗传易感性涉及药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统（HLA）等的基因多态性，可能是 DILI 的重要决定因素。CYP450 的遗传多态性，可能与某些药物的 DILI 风险增加相关 [34 - 35] 。HLA 基因多态性与一些特定药物的 DILI 风险也被报道[1] 。最近的大型全基因组关联研究（GWAS）结果显示，PTPN22 的 rs2476601变异增加了多种药物的 DILI 风险，包括阿莫西林 - 克拉维酸钾、特比萘芬、氟氯西林和氟哌酸等[36] 。需提醒的是，目前报道的与特定药物 DILI 风险增加相关的 HLA 或非 HLA的基因多态性，可能还与某些生理或其他疾病状态相关，在推广到临床应用前尚需进一步验证。